Modulación de la actividad sináptica GABAérgica por coactivación de receptores para endocanabinodes y acetilcolina en el hipocampo / Alejandro Couve Pérez.

Magíster en Ciencias Biológicas Mención Neurociencias.

El balance entre la actividad sináptica excitatoria e inhibitoria es fundamental para la regulación de la excitabilidad neuronal y plasticidad sináptica en el Sistema Nervioso Central (SNC) y periférico. Debido a que el control de la excitabilidad neuronal en el SNC es altamente dependiente del nivel de inhibición establecido por la actividad de interneuronas GABAérgicas, el estudio de los fenómenos que se encuentran regulando la actividad sináptica en este tipo de neuronas resulta fundamental para comprender el funcionamiento de circuitos neuronales en condiciones normales y palotógicas. La liberación retrógada de endocanabinoides (eCBs) ha sido relacionada de manera consistente con la reducción de la actividad GABAérgica en hipocampo, describiéndose que la activación presináptica de receptores CB1 para eCBs en interneuronas hipocampales puede mediar diversas formas de depresión de la actividad sináptica inhibitoria. A su vez, la liberación de acetilcolina (ACh), uno de los principales neurotransmisores implicados en la regulación de la actividad sináptica tanto en neuronas excitatorias como inhibitorias, ha sido relacionada estrechamente con los niveles de eCBs en el hipocampo. Sin embargo,la evidencia experimental respecto a la interacción entre eCBs y ACh es contradictoria, desconociéndose hasta ahora los efectos de su acción conjunta sobre la actividad sináptica GABAérgica. Utilizando el protocolo de Spike Timing Dependent Plasticity (STDP) se indujo simultáneamente potenciación a largo plazo (LTP) de las corrientes postsinápticas excitatorias (EPSCs) y depresión a largo plazo (LTD) de las corrientes postsinápticas inhibitorias (IPSCs) en neuronas piramidales de la región CA1 de hipocampo. La expresión de LTD en sinapsis GABAérgicas (iLTD) fue acompañada por la disminución de la probabilidad de liberación de GABA. En presencia de bloqueadores de receptores para glutamato, las neurona GABAérginas fueron estimuladas directamente para generar IPSCs. En ésta condición, tanto el bloqueo de los receptores CB1 para eCBs como de los receptores muscarínicos para acetilcolina (mAChR) impidió la induccción de iLTD. Sin la aplicación de STDP, la activación conjunta de CB1R y mAChR con la perfusión de sus agonistas respectivos indujo LTD en sinapsis GABAérgicas. Nuestros resultados demuestran que la señal retrógrada de eCBs y la liberación de ACh desde neuronas colinérgicas actúan cooperativamente para regular la eficacia de la transmisión GABAérgica en el hipocampo. Nuestro estudio presenta nueva evidencia respecto a los mecanismos involucrados en la modulación de la actividad inhibitoria en el SNC y podría constituir un requisito para la expresión de diversos procesos implicados en plasticidad sináptica y el procesamiento de la información en el hipocampo.