La activación de la vía de señalización Wnt modula la transmisión sináptica en un modelo murino de distrofia muscular de Duchenne / Claudia Espinoza Martínez.

Tesis para optar al Grado de Magíster en Ciencias Biológicas Mención Neurociencias.

La distrofia muscular de Duchenne (DMD) es una enfermedad caracterizada por un severo daño del sistema músculo esquelético y déficit cognitivos. Su causa ha sido asociada con la ausencia o pérdida de función de la proteína distrofina. En el sistema nervioso central (SNC), modelos murinos de DMD (ratones mdx) muestran una disminución en el tamaño de las agrupaciones postsinápticas del receptor GABA(A), sin cambios en la cantidad total del receptor. Junto a ello se han observado cambios morfológicos en sinapsis excitatorias. Recientemente se ha descrito que la activación de la vía de señalización Wnt modula la estructura y función sináptica en el SNC en animales adultos. Específicamente se ha mostrado que el ligando Wnt-5a,potencia tanto la transmisión inhibitoria como excitatoria, aumentando las corrientes mediadas por receptores GABA(A), AMPA y NMDA en neuronas hipocampales. Con estos antecedentes nos propusimos estudiar la transmisión sináptica de los ratones mdx y el efecto de la activación de la vía de señalización Wnt a través de Wnt-5a en la transmisión GABAérgica y Glutamatérgica en la región CA1 del hipocampo. Para ello, utilizaremos la técnica de patch-clamp y registros de potenciales de campo. Nuestros resultados muestran que los ratones mdx tienen disminuida la eficacia sináptica inhibitoria con respecto a los ratones silvestres (WT), lo que se expresa a través de la disminución en frecuencia de las corrientes postsinápticas inhibitorias en miniatura (mlPSC) y corrientes postsinápticas inhibitorias espontáneas (slPSC), sin cambio en el índice de depresión por pulsos pareados (PPD). Los mdx también presentan alteraciones en la transmisión glutamatérgica. Los registros de potenciales postsinápticos excitatorios de campo (fEPSP) muestran una menor relación de las curvas entrada y salida (I/O) con disminución del índice de facilitación por pulsos pareados (PPF). Por otra parte, la aplicación de foxy-5, análogo sintético de Wnt-5a, aumentó la transmisión GABAérgica tanto en los mdx y como en ratones WT. En presencia del agonista, aumentó la amplitud de los potenciales postsinápticos inhibitorios de campo (flPSC) y mlPSC tanto en ratones WT como mdx; y se incrementó la frecuencia de los mlPSC y slPSC, sin producir cambios en el índice de PPD en ratones mdx. En sinapsis excitatorias foxy-5 aumentó la amplitud de los fEPSP y la relación de las curvas I/O tras 60 minutos de exposición al péptido, sin provocar cambios en el índice de PPF en ambos ratones. Nuestros resultados sugieren que Wnt-5a aumenta la eficacia sináptica en el hipocampo de los ratones mdx.