Hemisíntesis y estudios de relación estructura-actividad de análogos estructurales de isobavachalcona y 4-hidroxiloncocarpina con potencial actividad biológica / Marco Andrés Mellado García.

FONDECYT 1141264.

Doctorado en Ciencias mención Química.

Isobavachalcona (14) y 4-hidroxiloncocarpina (16) son chalconas naturales que poseen varias aplicaciones farmacológicas. Sintéticamente es viable la obtención de estos compuestos mediante la reacción de Claisen – Schmidt, metodología que ha sido ampliamente reportada para la síntesis de chalconas usando acetofenonas y benzaldehídos sustituidos. En este contexto se ha reportado que S. nutans (Asteraceae) es una planta que acumula diversidad de acetofenonas con patrones de sustitución análogos a los necesarios para sintetizar los compuestos 14 y 16. A partir del compuesto natural 43 fueron sintetizados siete derivados de isobavachalcona (93a-g) y diecisiete derivados de 4-hidroxiloncocarpina (94a-q). Adicionalmente fueron sintetizados veintidós derivados de 4-metoxiacetofenona (96a-v) y veinticuatro derivados de acetofenona (98a-x). Los compuestos sintetizados fueron evaluados en diferentes dianas farmacológicas de interés actual.La mayoría de los compuestos evaluados tienen la habilidad de inhibir la enzima MAOB por lo que son potenciales candidatos para su evaluación en el tratamiento de las enfermedades de Parkinson y Alzheimer en estadios tempranos. Los modelos QSAR y de acoplamiento molecular indican que el fragmento dihidrocromano en el anillo A, el grupo carbonilo y el grupo hidroxilo del anillo B son importantes para la actividad en MAO-B. Sin embargo, un reducido número son activos en la isoforma MAO-A que se relaciona con enfermedades del comportamiento. La actividad antiproliferativa fue evaluada para todos los compuestos sintetizados en línea tumoral SH-SY5Y y en línea celular control de fibroblastos humanos. El 81,4% restante posee actividad sobre esta línea celular, de ellos el 65,7% es más activo y el 17,4% más selectivo que 5-fluorouracilo. Los modelos QSAR desarrollados tanto para la actividad antiproliferativa como la selectividad están relacionados con los sustituyentes del anillo A, carbonilo α,β-insaturado y con la posición 2’ del anillo B. La actividad antioxidante fue medida en todos los compuestos, siendo los compuestos más activos 98r y 96q, los cuales pueden ser oxidados a las quinonas correspondientes. El modelo QSAR desarrollado indica que los descriptores momento dipolar y carga de Mülliken del carbono 5 correlacionan significativamente. Estas variables están relacionadas con la estabilidad del intermediario radicalario formado. Palabras Clave: Isobavachalcona, 4- hidroxiloncocarpina, análogos, monoamino oxidasa, antiproliferativo, antioxidante.